Жировая дистрофия печени представляет серьезную проблему для молочного скотоводства, особенно в ранний послеотельный период у коров. Это метаболическое заболевание характеризуется избыточным накоплением триацилглицеролов (ТАГ) в печени. Несмотря на значительное влияние на продуктивность животных, механизмы нарушения метаболизма желчных кислот при жировой дистрофии печени у крупного рогатого скота изучены недостаточно.
Исследователи из Frontiers in Veterinary Science сосредоточили внимание на фарнезоидном X-рецепторе (FXR) — ядерном рецепторе, играющем ключевую роль в регуляции гомеостаза желчных кислот. Авторы поставили цель изучить эффект FXR-опосредованного метаболизма желчных кислот в условиях воздействия высоких концентраций свободных жирных кислот (СЖК).
Комплексный подход: исследования in vivo и in vitro
Работа включала два направления исследований. В части in vivo ученые изучили образцы печени от здоровых коров (n = 6, с содержанием ТАГ в печени < 1%) и коров с жировой дистрофией печени (n = 6, с содержанием ТАГ > 2%) для оценки факторов, связанных с метаболизмом желчных кислот.
В экспериментах in vitro исследователи выделили гепатоциты от трех здоровых телок и подвергли их воздействию либо 1,2 мМ СЖК для моделирования метаболического стресса, либо оставили в качестве контроля. Далее гепатоциты обрабатывали либо активатором FXR GW4064 (5 мкМ), либо ингибитором FXR (Z)-гуггулстероном (5 мкМ) в присутствии или отсутствии 1,2 мМ СЖК.
Ключевые результаты исследования
Полученные данные продемонстрировали, что как in vivo, так и in vitro воздействие СЖК было связано с повышенной экспрессией факторов синтеза желчных кислот (CYP7A1, CYP8B1) на уровне мРНК и белка, а также мРНК CYP7B1.
Напротив, экспрессия других факторов синтеза желчных кислот (FXR, CYP27A1) и транспортеров желчных кислот (ABCC2, ABCB11) была снижена у коров с жировой дистрофией печени по сравнению с контрольной группой.
По сравнению с контролем, в группе СЖК наблюдалась повышенная регуляция факторов, связанных с синтезом жирных кислот (SREBF1, ACC1, FASN), маркеров митохондриальной дисфункции (VDAC1) и индикаторов окислительного стресса (АФК, H₂O₂). При этом гены синтеза холестерина (SREBF2, HMGCR) были снижены в группе СЖК по сравнению с контролем.
Особый интерес представляет то, что в группе GW4064 + СЖК (активация FXR) по сравнению с группой только СЖК наблюдалось снижение экспрессии CYP7A1, CYP8B1, CYP27A1, CYP7B1, SREBF1, ACC1, FASN и VDAC1, а также уменьшение уровней ТАГ, АФК и H₂O₂ в гепатоцитах. Одновременно экспрессия FXR, SREBF2, HMGCR, ABCC2 и ABCB11 была выше в группе GW4064 + СЖК. При использовании ингибитора FXR (Z)-гуггулстерона результаты были противоположными тем, что наблюдались при активации FXR.
Таким образом, исследователи пришли к выводу, что активация FXR с помощью GW4064 эффективно уменьшает накопление желчных кислот и липидов в гепатоцитах телят, вызванное высоким уровнем СЖК, что в конечном итоге снижает окислительное повреждение гепатоцитов.
Данное исследование открывает новые перспективы для понимания механизмов развития жировой дистрофии печени у крупного рогатого скота и потенциальные терапевтические мишени для профилактики и лечения этого заболевания в молочном скотоводстве.